RNA靶向大规模筛选的理性设计方法

随着将RNA用作治疗靶点的兴趣增加，位于尼斯化学研究所的一个团队正在克服对候选化合物进行漫长且昂贵筛选的需求，采用一种理性设计方法。在今天（10月3日）于英国伦敦举行的ELRIG Drug Discovery 2024会议上，核酸靶向团队负责人玛丽亚·杜卡博士介绍了她的团队在RNA靶向药物发现中的新方法。杜卡指出：

“如果我们看看目前上市的药物，这些药物主要是针对蛋白质的，但这些蛋白质仅占人类基因组编码的小部分。如果我们将非编码RNA视为药物的潜在靶点，我们可以真正拓宽当前医药化学的领域。”然而，据杜卡所述，“问题在于你没有许多理性设计方法来针对特定的RNA靶点设计化合物。因此，一切大多基于筛选。”杜卡及其团队摆脱了大规模筛选，组装并测试了创新的分子缀合物，使其在靶向和治疗有效性方面具有特异性。

杜卡表示，使用这种方法创建的一些更有前景的候选者在肿瘤学和传染病适应症中具有潜力。杜卡概述了她团队针对microRNA-327 (miRNA-327) 的缀合物的发现过程，这是一种与胃癌有关的致癌RNA。团队将氨基糖苷类新霉素与不同的人造核基进行结合。产生的缀合物在体外筛选其对miRNA-327的选择性和抑制作用。这些筛选中有望的候选可以在体内进行研究。

在miRNA-327过表达的胃癌细胞中，团队发现选定的候选者以剂量依赖的方式抑制细胞增殖。通过对缀合物-RNA相互作用的成像，他们能够进一步改进这些新霉素缀合物在miRNA-327亲和力和抑制方面。通过相同的设计、体外筛选、体内测试和进一步的缀合物结构优化过程，杜卡和她的团队已生产出针对其他RNA的治疗候选药物。

例如，他们建立了另一个针对miRNA-21候选者的库，该RNA在胶质母细胞瘤（一种脑癌）中过表达。应用同样的理性设计过程，研究人员生产了抑制胶质母细胞瘤细胞增殖的候选药物，其效果可与由Orphelia Pharma销售的胶质母细胞瘤少数姑息治疗药物之一替莫唑胺相媲美。